關(guān)鍵詞：致死率，TNK2，白血病

AML和JMML的即用型治療方法

在一些急性髓性和幼年型髓單核細胞白血?。ǚ謩e為AML和JMML）中，通過(guò)激活磷酸酶PTPN11中的突變來(lái)驅動(dòng)腫瘤生長(cháng)。詹金斯等人。發(fā)現突變體PTPN11活性被激酶TNK2增強。多激酶抑制劑達沙替尼降低了培養中患者細胞中TNK2，突變體PTPN11和下游增殖途徑的活性;減少小鼠骨髓共培養物的生長(cháng);并且在患有PTPN11-突變體JMML的患者中延長(cháng)存活期。雖然達沙替尼不能完全阻斷突變體PTPN11活性，但臨床上已批準用于治療其他白血?。–ML和ALL），這表明其用途可擴展至AML和JMML以減緩患者的疾病進(jìn)展。

蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN11參與幼年型骨髓單核細胞白血?。↗MML），急性髓性白血?。ˋML）和其他惡性腫瘤的發(fā)病機制。激活PTPN11中的突變增加下游增殖信號傳導和細胞存活。我們研究了JMML和AML細胞中PTPN11上游的信號傳導，發(fā)現PTPN11被非受體酪氨酸/絲氨酸/蘇氨酸激酶TNK2激活，并且PTPN11-突變體JMML和AML細胞對TNK2抑制敏感。在培養的基于人細胞的測定中，PTPN11和TNK2直接相互作用，使TNK2磷酸化PTPN11，其隨后在負反饋環(huán)中使TNK2去磷酸化。 PTPN11中的突變不影響這種物理相互作用，但增加了PTPN11的基礎活性，使得TNK2介導的活化是累加的。因此，TNK2和突變體PTPN11的共表達協(xié)同增加了絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導并增強了來(lái)自小鼠的骨髓細胞中的集落形成。 TNK2的化學(xué)抑制在體外阻斷了MAPK信號傳導和集落形成，并且在用多激酶（包括TNK2）抑制劑達沙替尼治療的PTPN11-突變體JMML患者中降低了疾病負擔?？傊?，這些數據表明TNK2是PTPN11突變型白血病的有希望的治療靶標。

閱讀：  2018-07-27 09:11:43