新聞事件】：今天《自然藥物發(fā)現》雜志發(fā)表了一個(gè)由歐洲生物信息研究所、新墨西哥大學(xué)、和英國癌癥研究院合作研究結果，統計到目前為止FDA批準藥物數量和這些藥物的作用靶點(diǎn)。至2015年現在共有1578個(gè)FDA批準藥物，作用于893個(gè)靶點(diǎn)，其中有667個(gè)人體靶點(diǎn)（其余為細菌、病毒靶點(diǎn)）。如果包括美國以外上市的抗瘧疾藥物，那么藥物總數為1669個(gè)，其中1419個(gè)小分子、250個(gè)生物大分子藥物。

【藥源解析】：本文部分作者2006年曾發(fā)表過(guò)類(lèi)似文章，當時(shí)統計有1357個(gè)藥物、324個(gè)靶點(diǎn)。過(guò)去10年藥物增加了221個(gè)，靶點(diǎn)卻增加了343個(gè)。這一方面是因為蛋白激酶是過(guò)去10年的一個(gè)主要方向，而很多激酶抑制劑有多個(gè)靶點(diǎn)。但更重要的是作者計算靶點(diǎn)的方法有了變化，比如把功能復合物細化到每個(gè)單元、不僅考慮基因還考慮表達后蛋白修飾、蛋白亞型等。

和10年前類(lèi)似，GPCR、離子通道、核受體依然是主要藥靶，但激酶抑制劑現在成為另一個(gè)主要藥物。這四類(lèi)蛋白成為當今藥物靶標的四大家族，占整個(gè)藥靶的44%。蛋白酶抑制劑也增長(cháng)很快，占到4%。過(guò)去10年新藥增長(cháng)最快的領(lǐng)域為抗癌、免疫抑制、抗病毒、降糖、抗凝，而心血管、中樞神經(jīng)等傳統領(lǐng)域則相對安靜。比較針對某類(lèi)靶點(diǎn)的合成化合物數量和上市藥物數量，GPCR、核受體藥物發(fā)現效率較高，而激酶、蛋白酶抑制劑則效率較低。

制藥界年復一年拼死拼活地干到底發(fā)現多少新藥、這些新藥到底創(chuàng )新程度怎樣是個(gè)重要統計數字。FDA批準新藥數目很容易統計，但是要找出這些藥物對應的靶點(diǎn)卻不是一件容易的事情。因為要找出這些靶點(diǎn)你得首先假設藥物是通過(guò)一個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)起作用，然后得在每個(gè)藥物能結合的蛋白中找到產(chǎn)生療效的蛋白。另外如何知道是抑制還是激活起的作用也并非易事。所以三個(gè)單位跨洲合作并非是牛刀殺雞。

藥物是通過(guò)單個(gè)靶點(diǎn)還是多個(gè)靶點(diǎn)起效難以準確定義。實(shí)踐中如果類(lèi)似藥物活性類(lèi)似、選擇性很好但不同，如果這些藥物臨床療效類(lèi)似則基本認為是單靶點(diǎn)起效，如果有人體基因變異和動(dòng)物基因敲除數據支持則更為確鑿。如果藥物同時(shí)和多個(gè)蛋白結合，如GPCR和激酶抑制劑則難以判斷靶點(diǎn)是一個(gè)還是多個(gè)蛋白。如果是一個(gè)是哪一個(gè)也難以判斷，尤其考慮到很多藥物活性可以很差（2006年那篇文章統計有10%藥物IC50大于1 mM）。加上靶點(diǎn)組織分布、游離藥物濃度、活化代謝產(chǎn)物等可測不可測因素，找到真正靶點(diǎn)更加困難。

這一切還是建立在蛋白活性與臨床療效相關(guān)這個(gè)邏輯框架之上，而生物體可能比這個(gè)模型復雜得多。很多基因敲除、徹底失去功能在正常條件下并沒(méi)有顯著(zhù)表型變化，只有特定環(huán)境壓力才能產(chǎn)生變化。而人的鼻子能聞到億萬(wàn)分之一的戊硫醇，這樣低的濃度能改變多少靶點(diǎn)功能？安慰劑也經(jīng)常有很強的治療效果，安慰劑的靶點(diǎn)是什么？為什么富馬酸二甲酯、碳酸鋰這些化工原料都能成為藥物，而我們辛辛苦苦高度優(yōu)化的化合物卻什么療效都沒(méi)有？這是我們找新藥還是新藥找我們？

閱讀：  2016-12-22 09:27:02