昨天《自然》雜志發(fā)表了一篇用分子鏈接策略尋找mTOR耐受乳腺癌藥物的文章。mTOR有分別與雷帕霉素和ATP結合的兩個(gè)口袋，但這兩個(gè)口袋都可能會(huì )發(fā)生變異，所以令雷帕霉素類(lèi)似物以及ATP競爭性mTOR抑制劑如AZD8055活性下降。作者的策略是把與這兩個(gè)口袋結合的分子通過(guò)一個(gè)無(wú)張力片段接在一起。因為結合能相加后活性成指數增長(cháng)，所以鏈接后分子即使對變異型mTOR也有足夠的親和力。因為這兩個(gè)口袋相距較遠，所以他們能找到的最佳鏈接片段含有39個(gè)重原子。這個(gè)被稱(chēng)作RapaLink-1的龐然大物似乎可以進(jìn)入細胞，并比雷帕霉素和AZD8055的物理混合物更有效抑制mTOR。

【藥源解析】：首先講講大背景。PI3K-AKT-mTOR通路是細胞生存的重要網(wǎng)絡(luò )之一，對很多腫瘤生長(cháng)起關(guān)鍵作用但對很多正常功能也很重要。所以抑制這條通路的主要困難不是抑制程度問(wèn)題，而是如何找到適合每個(gè)結點(diǎn)抑制的適應癥。目前批準的雷帕霉素類(lèi)似物單方效果都一般，腎癌已經(jīng)被PD-1抗體擊敗。雷帕霉素類(lèi)似物并未批準用于乳腺癌，所以治療mTOR雙變異乳腺癌并非腫瘤治療最迫切的難題，雖然臨床上確實(shí)已觀(guān)測到這類(lèi)變異。另外雷帕霉素最早作為免疫抑制劑上市，對免疫系統的影響復雜，在以腫瘤免疫療法為主的治療體系中找到合適的使用方法也不是一件容易的事情。

把兩個(gè)配體結合在一起增加活性這個(gè)理念早就有，但是并沒(méi)有什么太成功的例子。把兩個(gè)藥物水平配體結合在一起如果在理想狀態(tài)下將會(huì )產(chǎn)生類(lèi)似不可逆配體一樣超高活性配體，但是39個(gè)原子的無(wú)張力長(cháng)鏈會(huì )有大量的熵損失（即在無(wú)數構象中只有少數能同時(shí)結合兩個(gè)口袋），所以RapaLink-1并沒(méi)有比兩個(gè)組成部分活性高很多。理論上可以使用剛性鏈接避免熵損失，但找到合適的剛性鏈接非常困難。他們沒(méi)有報道結合常數變化，但從多數細胞實(shí)驗結果看活性改進(jìn)有限。除了雙變異mTOR其它細胞實(shí)驗活性我目測都在10倍以?xún)?。當然這里有過(guò)膜能力的區別，但是從那個(gè)三天的細胞實(shí)驗看，第一天療效就很明顯，說(shuō)明過(guò)膜并非主要障礙。

作者沒(méi)有報道RapaLink-1的PK，但說(shuō)最高耐受劑量是每天1.5毫克，說(shuō)明這個(gè)東西毒性不小，可能半衰期短所以血藥濃度峰谷差別太大。如果PK不好，如何優(yōu)化這樣一個(gè)大分子將不是件容易的事，尤其是兩個(gè)口袋都要照顧到。RapaLink-1和雷帕霉素/AZD8055的物理混合物比療效改進(jìn)有限，毒性可能更大，所以治療窗口未必改善。這樣大的分子劑型選擇也是挑戰。

昨天有人把RapaLink-1叫做1+1>2的神藥有點(diǎn)夸張。它連藥都不是，更談不上神藥。另外自由能的1+1對應的活性變化是指數的1+1，標準不應該是2。RapaLink-1作為化學(xué)生物學(xué)工具分子有一定價(jià)值，要成為有競爭力的藥物困難重重。

閱讀：  2016-05-31 11:13:11