2016年4月23日，第八屆藥源年會(huì )在伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校召開(kāi)。兩個(gè)成功發(fā)現上市新藥的大學(xué)教授，埃默里大學(xué)的Dennis Liotta和UCLA的Michael Jung分別介紹了他們發(fā)現艾滋病藥物Emtricitabine和前列腺癌藥物Enzalutamide的有趣歷程和現在的科研項目。艾伯維的Andrew Souers則回顧了剛剛被批準上市的首個(gè)蛋白-蛋白相互作用和第一個(gè)誘導細胞凋亡藥物Venetoclax的漫長(cháng)開(kāi)發(fā)歷史。Incyte的Andrew Combs詳細講述了小分子免疫療法最領(lǐng)先項目IDO抑制劑競爭中最領(lǐng)先分子epacadostat的發(fā)現過(guò)程。最后Juno的Sam Blackman介紹了現在火熱的CAR-T治療概況和他們自己療法的一些新數據。

兩位教授沒(méi)有大藥廠(chǎng)的龐大支持體系，所以采用了改造已知內源性先導物的策略?，F在多數工業(yè)界項目開(kāi)始于高通量篩選（HTS）。雖然現在NIH有幾十萬(wàn)小分子庫但和大公司上百萬(wàn)、更多樣化的化合物庫比較，NIH的化合物相對簡(jiǎn)單、理化性質(zhì)略遜一籌、生物活性根據也略差。而且HTS耗資巨大，所以?xún)晌唤淌诘牟呗苑浅?shí)用。其中Jung只合成了162個(gè)化合物就找到了Enzalutamide，效率非常驚人。一個(gè)有趣的故事是Jung本人是純有機化學(xué)家，所以對藥化和生物都沒(méi)有太多經(jīng)驗。但是這個(gè)經(jīng)驗缺乏的另一面是不受傳統觀(guān)念的限制，經(jīng)驗和偏見(jiàn)有時(shí)只有一線(xiàn)之隔。比如業(yè)界著(zhù)名的5規則，連Andrew Combs昨天也說(shuō)RO5對新藥研發(fā)產(chǎn)生了致命的副作用。

三個(gè)工業(yè)界例子各有特色。BCL2歷史漫長(cháng)，無(wú)論從生物還是藥物化學(xué)角度看都挑戰巨大，沒(méi)有多少企業(yè)相信這個(gè)靶點(diǎn)，所以造成艾伯維me-only這個(gè)現在新藥競爭非常少見(jiàn)的格局。IDO雖然有段歷史，但是在最近免疫療法大紅大紫之后才突然成為赤手可熱的明星項目。前幾年的助跑令I(lǐng)DO正好踏上現在突然爆發(fā)的IO大潮,所以有些運氣成分。CAR-T則是現在血液腫瘤最顛覆性的治療策略，但其生產(chǎn)、審批、使用也為制藥工業(yè)提出前所未有的挑戰。

這些新藥使用了截然不同的發(fā)現方法，但是最后殊途同歸都找到挽救病人生命的寶貴藥物。Jung在發(fā)現Enzalutamide后又開(kāi)始了針對骨質(zhì)疏松、深度開(kāi)發(fā)二甲雙胍、長(cháng)壽美容等新項目。難以想象這些項目會(huì )像Enzalutamide一樣成功，但是這種大撒網(wǎng)的尋找新藥方式卻有其深刻的根據。尋找新藥如同兩年前尋找MH370的殘骸，最關(guān)鍵的步驟之一是找到任何一點(diǎn)蛛絲馬跡，所以最有效的辦法是大范圍內搜尋。一旦找到即使一小片碎片，找到整個(gè)飛機是相對容易的事情。

但新藥研發(fā)的現狀更像3年前那次英國著(zhù)名的烏龍馬拉松賽。那次比賽5000參賽者只有一人完成比賽，其余選手在第二名帶領(lǐng)下跑錯了路線(xiàn)。新藥研發(fā)也是絕大多數人看不到路線(xiàn)，只能看見(jiàn)自己前面選手怎么跑。比馬拉松更復雜的是新藥研發(fā)最領(lǐng)先的選手90%情況下也不知正確路線(xiàn)怎么走。新藥不是像登月那樣的工程學(xué)問(wèn)題，只要投入足夠資金就可以解決。最近美國政府提出的腫瘤登月計劃雖然沒(méi)有明確資金去向，但拜登副總統在A(yíng)ACR閉幕式的講演多次提到免疫療法，并且沒(méi)有提到任何其它技術(shù)方向。這是非常強烈的導向。不可否認IO很有前景，但不可能是腫瘤治療的全部。

閱讀：  2016-05-18 13:22:43