【新聞事件】：今天位于美國波士頓的生物技術(shù)公司Nimbus宣布其乙酰輔酶碳酸酶（ACC）變構（allosteric）抑制劑NDI-010976獲得FDA快速審批資格用于治療NASH。Nimbus準備今年上半年開(kāi)始NDI-010976的二期臨床。非酒精脂肪肝研發(fā)管線(xiàn)又胖了一點(diǎn)。

【藥源解析】：隨著(zhù)丙肝患者開(kāi)始逐漸被治愈，據估計NASH會(huì )成為美國肝硬化和肝移植的頭號原因。最近幾年很多大公司開(kāi)始進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，但目前為止尚沒(méi)有批準藥物。最領(lǐng)先的是Intercept的Obeticholic Acid （OCA），已經(jīng)開(kāi)始三期臨床。如果成功這個(gè)產(chǎn)品據預測會(huì )成為今年最重要的新產(chǎn)品之一。但是鑒于OCA的LDL副作用以及三期臨床的兩個(gè)主要終點(diǎn)一個(gè)二期臨床沒(méi)達到，一個(gè)勉強達到，OCA上市仍有很大變數。另一個(gè)主要參與者Genfit的GFT505則因為安慰劑表現太好在二期臨床失敗，股票現在還沒(méi)緩過(guò)勁來(lái)。Zafgen也有一個(gè)Beloranib類(lèi)似物ZGN-839準備做NASH臨床，但由于Beloranib的災難似乎沒(méi)人太關(guān)注ZGN-839。最近默沙東、吉利德、BI也紛紛進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。NASH可能成為免疫療法以外制藥工業(yè)的一個(gè)主要競爭領(lǐng)域。

10年前ACC是個(gè)很熱門(mén)的代謝綜合癥靶點(diǎn)，很多制藥企業(yè)都曾經(jīng)有這個(gè)項目。ACC是脂肪酸合成的一個(gè)關(guān)鍵酶，抑制ACC即可以抑制脂肪酸合成又可以加快脂肪酸氧化代謝。所以可能有減肥、降酯三醇的療效，但多年的研究卻沒(méi)有發(fā)現臨床上安全有效的ACC抑制劑。NDI-010976據稱(chēng)是一個(gè)ACC變構抑制劑（即不是和酶的底物結合位點(diǎn)競爭），但化學(xué)結構似乎沒(méi)有公開(kāi)。這個(gè)化合物的另一個(gè)優(yōu)勢是在肝部蓄積，所以對主要在肝臟合成的脂肪酸抑制理論上有一定優(yōu)勢。但化合物在肝臟蓄積并不罕見(jiàn)。

代謝疾病藥物的開(kāi)發(fā)十分困難。一是能量代謝是生物體最需要保護的功能，二是這類(lèi)疾病通常不會(huì )短時(shí)間致命，所以對藥物安全性要求遠高于腫瘤藥物。但是現在高熱量、低運動(dòng)的生活方式造就了大量代謝病人，而且這類(lèi)藥物幾乎都得終身使用，所以對藥廠(chǎng)的吸引力非常大。但是技術(shù)障礙最終占了上風(fēng)，現在從事代謝疾病藥物研發(fā)的企業(yè)已經(jīng)比10前大大減少。前兩天有一篇文章把BMS放棄糖尿病作為一個(gè)英明決定報道。上市的產(chǎn)品也沒(méi)有想象的那么盈利，比如最近上市的幾個(gè)減肥藥成為最令投資者失望的產(chǎn)品。

NASH是否會(huì )改變這個(gè)格局？這里面變數還有很多。因為沒(méi)有NASH藥物上市，所以現在所有有關(guān)NASH的所有假說(shuō)還都停留在假說(shuō)層面。抑制脂肪合成就能改善脂肪肝現在只在文字上有一定道理。另外現在NASH的審批途徑也在摸索，FDA接受什么樣的臨床終點(diǎn)也沒(méi)有完全確定。如何監測患者治療效果也沒(méi)有統一標準。從NASH到肝硬化通常比較緩慢，FDA如果要求outcome臨床試驗怎么辦? 這些風(fēng)險都得由廠(chǎng)家自己承擔，所以藥價(jià)高是有很多原因的

閱讀：  2016-05-13 09:27:45