許多研究發(fā)現，IL-37對天然免疫系統的炎癥反應具有負向調節作用。人外周單核細胞缺失了IL-37后，對LPS以及IL-1a引起的炎癥反應敏感型顯著(zhù)增加。另外，小鼠轉入外源性IL37后對各類(lèi)微生物以及化學(xué)性炎性刺激的耐受性增高。目前的研究普遍認為IL-37的作用機制類(lèi)似于其家族內的其它細胞因子：IL-1a，IL-18，即通過(guò)被caspase-1切割活化后進(jìn)入細胞核內參與轉錄調控。實(shí)驗結果也證實(shí)在caspase-1催化活性缺失后，IL-37入核的能力喪失，同時(shí)IL-37的炎癥抑制作用發(fā)生了下降。然而，是否入核參與轉錄調控是IL-37的唯一負向調節作用方式還不清楚。最近，科羅拉多大學(xué)醫學(xué)院的Charles Anthony Dinarello研究組發(fā)現分泌到胞外的IL-37也具有抑制炎癥的作用，并對這一作用的機制盡心了研究。相關(guān)結果發(fā)表在最近一期的《PNAS》雜志上。

首先，作者們檢測了大腸桿菌表達的重組IL-37對LPS引起的炎癥反應的影響。結果顯示，重組IL-37能夠有效抑制LPS引起的IL-6與IL-1a的產(chǎn)生，并且具有明顯的劑量依賴(lài)性。作者通過(guò)蛋白免疫印跡的手段發(fā)現IL-37能夠有效抑制LPS引起的胞內蛋白激酶JNK，MAPK(p38)，ERK的磷酸化。之后，作者通過(guò)體內實(shí)驗發(fā)現IL-37能夠有效抑制LPS刺激引起的小鼠體重減輕，體溫降低，以及IL-1a，IL-6在各大組織及外周血液中的分泌。證明了IL-37具有體內的生理作用。

由于之前有報道稱(chēng)IL-37能夠與IL-18R a-chain結合，作者通過(guò)實(shí)驗再度證實(shí)了這一說(shuō)法。然而不同于IL-18，IL-37與IL-18R a-chain結合后不會(huì )引起IL-18 b chain的聚集，而是啟動(dòng)了一個(gè)抗炎性的信號，比如募集IL-1R8。實(shí)驗結果也證實(shí)IL-37的確也能與IL-1R8發(fā)生結合。之后，作者比較了IL-1R8缺失突變小鼠與野生型小鼠BMDC對IL-37的敏感度。結果顯示，野生型小鼠BMDC隨著(zhù)IL-37處理劑量的降低，LPS引起的炎性因子的分泌發(fā)生顯著(zhù)增加，然而突變體小鼠BMDC則無(wú)明顯變化。同時(shí)，在IL-1R8缺失突變小鼠中BMDC受到LPS刺激產(chǎn)生的蛋白激酶的磷酸化不再能被IL-37抑制。以上結果證明了IL-1R8在IL-37信號傳遞過(guò)程中的作用。

之后，作者通過(guò)流式以及RNA定量的手段發(fā)現了IL-1R8主要表達于M1型巨噬細胞，而且在受到IL-37刺激時(shí)此類(lèi)細胞表面IL-1R8的表達量出現明顯的上升。

最后，作者在人外周單核細胞的培養物中加入IL-37中和抗體，以阻止分泌到胞外的IL-37的活性。結果顯示，在加入中和抗體之后LPS刺激能夠引起更多的炎性因子的分泌。以上結果證明了分泌型IL-37也具有抑制炎癥反應的能力。

閱讀：  2016-05-12 15:44:02