在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中機體的免疫功能起著(zhù)非常重要的作用，過(guò)去的研究多只涉及白細胞免疫系統，而紅細胞在其中所起的作用一直受到忽視。1981年Siegel[1]提出了紅細胞免疫系統（Red－cellimmunesystem）的新概念，開(kāi)辟了機體免疫系統的新領(lǐng)域。目前對紅細胞免疫功能的表現、機理、調節機制與疾病關(guān)系等的研究都取得了一定的進(jìn)展，紅細胞具有免疫功能已是不容質(zhì)疑的事實(shí)，大量研究表明紅細胞也具有一定的免疫功能，因而對紅細胞的作用與地位有必要加以重新認識，本文將該方面研究進(jìn)展綜合總結如下。
1　腫瘤免疫中紅細胞的作用
1.1　促吞噬作用
　　Forslid等[2]發(fā)現C3b致敏的酵母菌，中性粒細胞對其吞噬率為15％，當加入紅細胞后，吞噬率增加一倍，紅細胞碎片亦有相同作用。作者推測紅細胞所含抗氧化劑類(lèi)物質(zhì)能保護中性粒細胞吞噬過(guò)程中釋放的氧自由基對中性粒細胞的自身細胞毒作用，從而促進(jìn)吞噬。徐瑛等[3]亦證明人紅細胞能明顯促進(jìn)外周血多形核白細胞（PMN）吞噬功能，在紅細胞存在下對酵母菌的吞噬率增加70％左右，促吞噬作用與紅細胞補體1型受體（C3breceptor，CR1）數量不同有關(guān)。將肺癌患者的紅細胞和淋巴細胞按一定步驟與經(jīng)血清致敏的癌細胞作用，觀(guān)察肺癌患者紅細胞與淋巴細胞圍攻癌細胞情況。結果顯示：肺癌患者紅細胞與淋巴細胞不僅可各自單獨圍攻癌細胞，且具有協(xié)同抗腫瘤免疫作用，肺癌患者紅細胞對淋巴細胞免疫粘附癌細胞的促進(jìn)作用較正常人降低[4]。徐瑛[3]檢測了惡性腫瘤患者紅細胞促PMN吞噬能力，發(fā)現患者紅細胞促吞噬率明顯低于正常人，認為癌瘤患者紅細胞CR1減少是紅細胞促PMN吞噬減弱的原因之一。郭峰等[5]發(fā)現紅細胞能直接粘附腫瘤細胞，腫瘤細胞經(jīng)與補體作用后粘附紅細胞能力明顯增強，并能促進(jìn)淋巴細胞、粒細胞對腫瘤細胞的粘附，而CR1單克隆抗體能抑制紅細胞粘附腫瘤細胞的活性，說(shuō)明在腫瘤免疫中紅細胞有免疫調控，增強其它細胞功能的作用，這種作用是紅細胞膜上的CR1介導的。Siegel推測紅細胞能阻止癌細胞在血循環(huán)中擴散，因為癌細胞在外周血中遇到紅細胞的機會(huì )比白細胞大1000倍，癌細胞表面覆蓋有抗體補體，易被紅細胞粘附而被捕捉吞噬。
1.2　清除循環(huán)免疫復合物
　　腫瘤產(chǎn)生的大量抗原與血中抗體形成的免疫復合物（IC）被認為是一腫瘤免疫抑制因子，是造成腫瘤免疫逃逸的原因之一。IC沉著(zhù)于組織某些部位，激活補體系統，亦可造成組織損害。紅細胞膜具有CR1，通過(guò)CR1，紅細胞與抗原－抗體－補體復合物結合，并將其運送至肝脾固定吞噬系統，IC從紅細胞上解離，被吞噬細胞吞噬清除，釋放IC后的紅細胞可再回到血循環(huán)中，仍具有結合IC的能力[8]。CR1為分子量205000的糖蛋白，存在于紅細胞、B細胞、PMN及單核細胞上，每種細胞所含CR1數量不同，紅細胞為950，B細胞為2100，PMN為57000，單核細胞為48000，從數字上看每個(gè)紅細胞所含CR1數僅為有核細胞的1/20～1/50，但由于血循環(huán)中紅細胞數為有核細胞數的1000倍，而血循環(huán)中95％的CR1是分布于紅細胞上的，清除IC主要是紅細胞而非白細胞。Medof[6]等的體外試驗結果支持上述推測，他們將抗原－抗體－補體的復合物與人血細胞混合孵育，然后測定各類(lèi)細胞結合復合物的數量，結果發(fā)現紅細胞結合了82.8％～84.8％的復合物，而中性粒細胞與單核細胞分別結合了8.3％～15.2％和1.6％～5.8％的復合物。最近發(fā)現紅細胞CR1與有核細胞CR1在功能和結構上不同，紅細胞CR1在細胞膜上的分布呈簇性(cluster)。Paccaud等[7]比較了PMN與紅細胞結合IC的能力，發(fā)現在相同細胞濃度下，PMN結合IC能力與紅細胞結合IC能力相同，盡管PMNCR1數量是紅細胞CR1數量的4倍，在相同CR1數量條件下，靜止的或激活的PMN結合IC的能力始終低于紅細胞。電鏡下發(fā)現紅細胞上50％的CR1呈簇性分布，而PMN小于15％，激活的PMN雖CR1數量增加，但簇性CR1的數量并不增加，因而認為PMN的功能是組織吞噬，清除IC為紅細胞的功能。
1.3　效應細胞樣作用
　　紅細胞表面有過(guò)氧化物酶，能使紅細胞直接銷(xiāo)毀粘附的抗原物質(zhì)，從而起效應細胞樣作用。郭峰等[6]發(fā)現紅細胞能與多種癌細胞發(fā)生粘附包括血清致敏的肝癌原代、傳代細胞株，鼠淋巴母細胞瘤，艾氏腹水癌細胞，各種腫瘤細胞與紅細胞形成花環(huán)的百分率平均值大16％～60.97％。電鏡下可見(jiàn)紅細胞發(fā)生變形運動(dòng)以順應腫瘤細胞的表面形態(tài)，甚至還可發(fā)生阿米巴樣運動(dòng)，包繞壞死的腫瘤細胞碎片，粘附處的紅細胞膜與腫瘤細胞膜粘附、融合。腫瘤細胞與紅細胞結合處有破損現象，在紅細胞中可見(jiàn)癌細胞碎片，這種粘附作用可被CR1單抗或C3多抗阻斷。
1.4　紅細胞對淋巴細胞和細胞因子的調控作用
　　Yannelli[8]等觀(guān)察了紅細胞對LAK細胞殺傷活性的影響，作者采用51Cr釋放微量細胞毒法檢測了12例癌癥患者LAK細胞對Daudi腫瘤細胞的殺傷活性，發(fā)現在培養時(shí)未用Ficoll－Hypaque液離心除去紅細胞者其LAK細胞活性較除去紅細胞者增強1～3倍，最大1例達20倍，進(jìn)一步發(fā)現紅白細胞比從3～100:1時(shí)，溶解瘤細胞活性逐漸增強，在100:1時(shí)至少增加2倍，并證明紅細胞的增強作用是在LAK細胞培養的誘導期且需要細胞間的接觸。因而認為制備LAK細胞時(shí)不需要分離除去紅細胞，相反加入適量的紅細胞對增強LAK細胞毒活性更為有益。
　　NK細胞(Nature killer cell)在體內擔負著(zhù)重要的免疫監視功能。紅細胞能直接增強NK細胞的抗腫瘤活性，Shou等[9]檢測了在紅細胞存在下NK細胞毒活性，發(fā)現紅細胞與效應細胞比值為1.3:1時(shí)NK細胞毒活性開(kāi)始增強，在2.5～20:1時(shí)增加最明顯，不論自體，同種異體或異種紅細胞都能使NK細胞活性增強，但破碎的紅細胞無(wú)增強作用，增強作用可能與NK細胞上補體受體有關(guān)。郭峰[6]亦發(fā)現，當在效：靶：RBC比為10:1:25的條件下時(shí)加RBC組NK細胞活性明顯高于未加RBC組。腫瘤患者紅細胞對NK細胞活性的正性效應降低。Shou[10]最近發(fā)現在RBC的胞漿內存在著(zhù)一種自然殺傷細胞增強因子(Nature Killer Enhancing Factor,NKEF)能增強NK細胞活性，并對其理化特性做了初步分析，認為RBC在調節NK細胞方面可能起著(zhù)重要的作用。
　　Sigfusson等[11]發(fā)現，用美州商陸絲原刺激淋巴細胞轉化，加自身紅細胞可增加淋巴細胞轉化率和IgG、IgM、IgA的合成。Virella等[12]進(jìn)一步實(shí)驗發(fā)現，在培養前紅細胞與抗LFA－3單克隆抗體作用或淋巴細胞與抗CD2的單克隆抗體作用后培養時(shí)不增加B細胞反應，說(shuō)明淋巴細胞轉化合成抗體與紅細胞LFA－3和淋巴細胞CD2相互作用有關(guān)。
　　紅細胞能使人T細胞增殖加強，促進(jìn)T細胞IL－2受體表達以及腫瘤壞死因子[13]和γ－干擾素產(chǎn)生[14]。用PHA刺激人外周血單個(gè)核細胞可誘導干擾素產(chǎn)生，Keyes等[14]發(fā)現在培養時(shí)加入紅細胞可使干擾素產(chǎn)量增加4～10倍，干擾素產(chǎn)量隨紅細胞與淋巴細胞比值關(guān)系而變化，最適宜濃度為10～50:1。紅細胞的促進(jìn)作用與血型無(wú)關(guān)，紅細胞碎片亦有相同刺激作用，抗CD2的單克隆抗體可抑制紅細胞對T細胞產(chǎn)生干擾素的促進(jìn)作用。Kalechman等[15]亦發(fā)現在培養時(shí)加入自身RBC可使人單核細胞或鼠脾細胞對亞適合劑量的絲裂原的反應增強，包括細胞增殖，IL－2、IL－3、IL－6、克隆刺激因子及γ－干擾素的分泌增加，這種增強效應為劑量依賴(lài)性的。還發(fā)現在無(wú)絲裂原存在下RBC能增強人單核細胞及鼠脾細胞IL－2R的表達，這種增強效應與紅細胞膜與T細胞上的CD2分子相互作用有關(guān)。
2　紅細胞免疫功能的調控及意義
　　Siegel等[1]在兔血清中發(fā)現了抑制紅細胞免疫粘附的因子，該因子為一不耐熱物質(zhì)，58℃30分鐘可除去其活性，推測該因子為一大分子物質(zhì)，機體通過(guò)控制該因子的合成來(lái)調節紅細胞免疫功能。Yin等[16]發(fā)現該因子為一種球蛋白，對熱不穩定，有與賴(lài)氨酸結合的位點(diǎn)，該因子可阻止IC粘附到紅細胞上，降低紅細胞粘附攜帶IC的能力。郭峰等[17,18]還發(fā)現血清中除存在紅細胞免疫抑制因子外，還存在著(zhù)紅細胞免疫粘附促進(jìn)因子，該因子耐熱，58℃不能滅活。在正常人血清中促進(jìn)因子活性明顯大于抑制因子，腫瘤患者抑制因子活性上升，促進(jìn)因子活性下降，因而認為機體內存在著(zhù)紅細胞免疫正負調節機制，該調節機制紊亂可能是某些疾病發(fā)生發(fā)展的原因。最近還發(fā)現β內啡肽、胸腺素、轉移因子[6]等對紅細胞免疫功能有促進(jìn)作用，說(shuō)明神經(jīng)內分泌系統、白細胞系統亦參加紅細胞免疫功能的調控。臨床上已發(fā)現腫瘤患者血清中紅細胞免疫抑制因子活性增強。 
3　腫瘤紅細胞免疫功能改變
　　章岳山等[19]發(fā)現，近交系615小鼠在接種可移植性組織細胞淋巴瘤LII后，小鼠紅細胞免疫功能隨著(zhù)腫瘤的發(fā)展呈下降趨勢，在腫瘤侵襲早期和中期下降最為迅速，而腫瘤轉移開(kāi)始至腫瘤轉移晚期以后，其下降速度減慢，認為這一改變可作為評估腫瘤發(fā)展程度的參考指標之一。
　　Currie等[20]采用抗CR1單克隆抗體檢測腫瘤患者紅細胞CR1受體數，發(fā)現在Hodgkins病、小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌和淋巴瘤，其CR1受體數較正常人減少將近一半，而在緩解期均有不同程度的恢復，因而認為紅細胞CR1減少為獲得性的，對紅細胞CR1檢測可能對判定腫瘤患者病情轉歸有意義。已發(fā)現在乳腺、胃、大腸、肝、卵巢、血液系統等多種腫瘤患者CR1活性降低。紅細胞CR1減少，一方面使紅細胞對腫瘤細胞的調理促吞噬作用功能降低，另一方面導致IC清除障礙，循環(huán)中IC增高。在腫瘤患者血清中存在著(zhù)促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的因子，稱(chēng)封閉因子，目前認為該因子為腫瘤抗原與抗體形成的免疫復合物，IC增高加重破壞了宿主抗腫瘤免疫能力，造成惡性循環(huán)，腫瘤細胞逃逸宿主免疫系統的攻擊得以生長(cháng)繁殖。
　　Siegel[1]推測紅細胞能阻止癌細胞在血循環(huán)中的擴散，但缺乏證據。郭峰等[6]證明紅細胞與癌細胞能發(fā)生粘附，在艾氏腹水癌腹水中發(fā)現了紅細胞包繞癌細胞形成花環(huán)的現象即為一例證，從而在形態(tài)學(xué)上有力地支持了Siegel[1]的這一推測，更重要的是紅細胞與癌細胞發(fā)生粘附后除可促進(jìn)吞噬細胞吞噬外，紅細胞本身還表現出效應細胞樣作用，這一新發(fā)現對探討紅細胞在腫瘤免疫中的作用很有意義。已發(fā)現荷瘤小鼠紅細胞粘附腫瘤細胞能力明顯低于正常鼠；臨床上，已發(fā)現在乳腺癌、胃癌、食管癌等患者，紅細胞粘附腫瘤細胞能力降低，同時(shí)還發(fā)現在消化道癌患者腫瘤紅細胞花環(huán)率高低于手術(shù)后證實(shí)腫瘤發(fā)生轉移與否有相關(guān)性，手術(shù)切除腫瘤可使患者的紅細胞免疫功能改善。因而，檢測紅細胞免疫功能可能對判斷腫瘤轉移，療效估計及預后有一定價(jià)值。Niehans等[21]最近在多種癌細胞上檢測到補體抑制蛋白CD46(MCP)，CD55(DAF)及CD59(Protectin)的表達，CD46可協(xié)助I因子加速對C3b的滅活，避免C3b沉積在癌細胞表面，從而使紅細胞不能通過(guò)其CR1受體與癌細胞發(fā)生免疫粘附，這可能是腫瘤免疫逃逸的機制之一。
　　紅細胞免疫功能提出至今已取得了很大進(jìn)展，但許多問(wèn)題尚待澄清。腫瘤患者紅細胞CR1減少是腫瘤發(fā)展過(guò)程產(chǎn)生的還是引起腫瘤的原因之一？抑制因子及促進(jìn)因子的來(lái)源性質(zhì)，相互作用機制及在腫瘤發(fā)病中的作用，紅細胞粘附腫瘤細胞的意義等仍需做進(jìn)一步的研究。另外能否通過(guò)藥物調節紅細胞免疫功能來(lái)治療某些疾病亦是今后需進(jìn)一步研究的方向。 

閱讀：  2016-05-03 11:00:50