妊娠是一個(gè)復雜的生理過(guò)程，從免疫學(xué)上來(lái)看類(lèi)似于器官移植。帶有父方異體抗原成分的胚胎，對母體來(lái)說(shuō)是一個(gè)移植物，母體免疫系統對此進(jìn)行識別，并產(chǎn)生免疫應答。但就其結局而言又與器官移植不同，母體對胎兒產(chǎn)生保護性免疫應答，直至胎兒娩出?？梢栽O想，一旦母胎之間的平衡失調，那么，異體的胚胎抗原將被排斥，并造成臨床上的病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)、低體重兒等。
目前，病理性妊娠的病因及發(fā)病機理還不清楚。
　　隨著(zhù)免疫學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的學(xué)者致力于探討病理性妊娠的免疫機理，并取得了一定進(jìn)展。其中，從免疫遺傳的角度探討人類(lèi)白細胞抗原(HLA)與疾病的相關(guān)性研究特別引人矚目。HLA是位于人6號染色體短臂上一群高度多態(tài)性的緊密連鎖的基因群，它所編碼的主要組織相容性抗原，在特異性免疫中處于中心地位?，F已表明，HLA不僅控制著(zhù)同種排斥反應，而且與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀態(tài)的產(chǎn)生密切相關(guān)。HLA抗原可分為3類(lèi)，即：HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類(lèi)。HLA-Ⅰ類(lèi)抗原受控于A(yíng)、B、C、E、F、G位點(diǎn)。而其中的A、B、C位點(diǎn)所編碼的分子歸為經(jīng)典HLA-Ⅰ類(lèi)(classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰa)分子，HLA-Ⅰa等位基因位點(diǎn)顯示多態(tài)性并廣泛分布于有核細胞表面，它將內源性多肽遞呈給CD8陽(yáng)性毒性T細胞。與之相對，把E、F、G位點(diǎn)所編碼的分子稱(chēng)為非經(jīng)典HLA-Ⅰ類(lèi)(non-classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰb)分子，HLA-Ⅰb僅顯示有限的等位基因，并且分子表達也僅限于少數特定組織，其功能除G外尚不清楚。HLA-Ⅱ類(lèi)抗原受控于DP、DQ、DR位點(diǎn)，它們分布于B淋巴細胞、巨噬細胞和活化的T細胞表面，其功能是將外源性抗原肽遞呈給CD4陽(yáng)性T細胞。HLA-Ⅲ類(lèi)分子主要為一些補體成分，C2、C4、Bf［1］。有關(guān)HLA與疾病相關(guān)性的研究
已有40多年歷史，并發(fā)現許多疾病與HLA相關(guān)，如：強直性脊柱炎與HLA-B27相關(guān)，Ⅰ型糖尿病與HLA-DQA1、HLA-DQB1相關(guān)，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎與HLA-DR4相關(guān)，系統性紅斑狼瘡與HLA-C2及C4有關(guān)。通過(guò)HLA與疾病相關(guān)性的研究，力圖找到與疾病相關(guān)
的易感或抵抗基因。因此，對于疾病病因學(xué)研究有重要意義［2］。
　　80年代，人們在對Hutterite族婦女的研究中首次發(fā)現妊娠與HLA有關(guān)。選擇Hutterite族婦女作為研究對象，是因為這個(gè)民族高度近親婚配，導致夫婦間共有HLA位點(diǎn)增多；并且，由于不控制生育，使家庭人口眾多(平均每戶(hù)8個(gè)小孩)。因此，Hutterite族婦女是進(jìn)行妊娠與HLA相關(guān)性研究的合適對象?，F有研究發(fā)現，夫婦雙方共有HLA抗原數與生育間隔期相關(guān)，即生育10個(gè)孩子夫婦共有HLA抗原0個(gè)，需用13.73年；夫婦共有抗原1個(gè)，需用14.50年；夫婦共有抗原2個(gè)以上，需用19.00年。研究還表明，當夫婦共有HLA-DR抗原時(shí)，平均生育孩子數為6.5個(gè)，而那些不
共享HLA-DR的夫婦，平均生育孩子數則為9.0個(gè)。由上可見(jiàn)，HLA與妊娠相關(guān)聯(lián)［3］。
　　以下介紹近年來(lái)，有關(guān)HLA與幾種常見(jiàn)的病理性妊娠相關(guān)性研究的進(jìn)展。

　　一、習慣性流產(chǎn)與HLA的相關(guān)性

　　習慣性流產(chǎn)是指排除生殖器官疾病、內分泌失調、受精卵染色體異常、環(huán)境因素所致的原因不明性流產(chǎn)。習慣性流產(chǎn)又可分為原發(fā)性習慣性流產(chǎn)，指3次以上連續早期流產(chǎn)無(wú)活胎；繼發(fā)性流產(chǎn)，指1次活胎后，連續3次以上流產(chǎn)；潛在性流產(chǎn)，指2次以上連續早期流產(chǎn)無(wú)活胎。最早開(kāi)展HLA與習慣性流產(chǎn)研究的是Komlos等。他們發(fā)現，在流產(chǎn)組中，夫婦共有HLA-A、HLA-B抗原比例高于正常對照組［4］。
　　在習慣性流產(chǎn)與HLA-Ⅰ類(lèi)分子中的HLA-A、HLA-B相關(guān)的研究中，其結果似乎很不一致，如Komlos等［4，5］的研究表明，習慣性流產(chǎn)與HLA-A相關(guān)，而與HLA-B無(wú)關(guān)；但也有作者研究認為，習慣性流產(chǎn)與HLA-A、HLA-B均無(wú)關(guān)［6～9］。
　　在習慣性流產(chǎn)與HLA-Ⅱ類(lèi)分子中的HLA-DR、HLA-DQ相關(guān)性研究中顯示，原發(fā)性習慣性流產(chǎn)與HLA-DR、HLA-DQ均有相關(guān)性，繼發(fā)性習慣性流產(chǎn)與HLA-DR，HLA-DQ無(wú)相關(guān)性。如Christiansen等［10］研究顯示，連續4次以上流產(chǎn)的患者，夫婦共享DRW17、DQW2抗原比例顯著(zhù)升高。在1994年，他進(jìn)一步的研究表明，連續4次以上流產(chǎn)的原發(fā)性習慣性流產(chǎn)患者，夫婦共享HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0501等位基因比
例明顯增高［11］。隨著(zhù)研究的深入，有人采用前瞻性研究，考察習慣性流產(chǎn)與HLA的相關(guān)性。Christiansen等［12］對234例習慣性流產(chǎn)患者的研究中發(fā)現，4次以上流產(chǎn)的患者，夫婦共享HLA-DR1/Br和HLA-DR3抗原的比例增高。并且，夫婦共享上述兩抗原的患者，其中62%再次發(fā)生流產(chǎn)；而此兩抗原均陰性的患者，僅29%再次發(fā)生流產(chǎn)。Sbracia等［13］對57例原發(fā)性習慣性流產(chǎn)患者為期3年的跟蹤調查發(fā)現，再一次發(fā)生流產(chǎn)的習慣性流產(chǎn)患者與成功妊娠的習慣性流產(chǎn)患者相比，夫婦共享HLA-B44、HLA-DR5比例顯著(zhù)升高。

　　二、原因不明的不孕癥與HLA的相關(guān)性

　　約有10%的育齡婦女患有不孕癥，究其原因有輸卵管病變、子宮內膜病變、內分泌失調、精子功能異常、環(huán)境因素及著(zhù)床失敗等。由于上述原因，造成胚泡在著(zhù)床期不能著(zhù)床而流失。此外，仍有部分不孕癥者不能用上述原因解釋?zhuān)Q(chēng)為原因不
明的不孕癥，它有可能是免疫因素造成的。
　　早期對HLA與原因不明的不孕癥相關(guān)性研究中，并未發(fā)現兩者有相關(guān)性。其中樣本量太少是一個(gè)重要因素。并且，許多研究者未對全部HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ抗原進(jìn)行研究，而是只研究了其中的部分抗原。
　　近年來(lái)，對應用輔助生育技術(shù)治療失敗的不孕癥患者，研究其HLA抗原與原因不明的不孕癥的關(guān)系。Weckstein等［14］研究了經(jīng)體外受精-胚胎移植治療后而未妊娠的10例患者，通過(guò)對其病因學(xué)調查，發(fā)現3例是由于輸卵管炎癥或不通造成不孕，2例是由于精子異常造成不孕，3例是由于子宮內膜異位癥造成不孕，另外2例為原因不明的不孕癥。10例患者中，有7例與其丈夫HLA位點(diǎn)共享數達3個(gè)以上，而10例正常對照中，只有4例與其丈夫共享位點(diǎn)達3個(gè)或以上。據Balasch等［15］報道，76例原因不明的不孕癥患者中，經(jīng)輔助生育技術(shù)治療后，34例妊娠，6例妊娠后又流產(chǎn)，36例未能受孕。研究顯示，44.4%婦女經(jīng)輔助生育技術(shù)治療失敗者及21.5%的成功者與其丈夫共享3個(gè)以上的HLA抗原。輔助生育技術(shù)成功者與正常對照相比，無(wú)顯著(zhù)性差異；而失敗者與正常對照相比，則有顯著(zhù)性差異。失敗者的HLA抗原中，夫婦共享HLA-DQ的比例非常高。研究顯示，HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR與原因不明的不孕癥的關(guān)聯(lián)沒(méi)有顯著(zhù)性意義。Jin等［16］在123例習慣性流產(chǎn)患者及經(jīng)體外受精治療的原因不明的不孕癥患者中進(jìn)行HLA研究，發(fā)現夫婦共享HLA-DR與習慣性流產(chǎn)相關(guān)，而共享HLA-DQ與原因不明的不孕癥相關(guān)。

　　三、妊高征與HLA的相關(guān)性

　　妊高征是孕婦特有的疾病，是產(chǎn)科四大死亡疾病之一，而其發(fā)病機理仍不清楚，大量研究表明，免疫因素在妊高征發(fā)病中起重要作用。1978年，Redman等［17］首先在英國婦女中發(fā)現，HLA-A、HLA-B純合型與妊高征病情加重有關(guān)。進(jìn)入80年代以后，這方面的研究更為廣泛。Kilpatrick等［18］的研究表明，妊高征與夫婦共享HLA-DR4有關(guān)，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因。
　　最近，吳乾渝等［19］采用聚合酶鏈反應合并序列特異的寡核苷酸探針雜交方法，對上海地區漢族妊高征婦女與HLA-DR4相關(guān)性進(jìn)行的研究發(fā)現，妊高征與HLA-A、HLA-B、HLA-C無(wú)關(guān)，而與HLA-DR4有關(guān)，尤其發(fā)現HLA-DR4*0405等位基因頻率顯著(zhù)升高。因此認為，此基因可能是妊高征的易感基因。但是，實(shí)驗中也發(fā)現，部分妊高征患者，甚至是中、重度患者也未能檢出HLA-DR4位點(diǎn)。這說(shuō)明，HLA-DR4基因本身可能并不致病，真正致病的基因與HLA-DR4連鎖作用而導致妊高征。因此，對HLA-DQ、HLA-DP區位點(diǎn)的研究也是很有必要的。
　　在母胎界面上，母體與胚胎細胞之間存在相互識別。母體識別胚胎的抗原，并產(chǎn)生封閉抗體。一方面，封閉抗體與母體的細胞毒性淋巴細胞結合，封閉其細胞毒作用，阻止它對胎兒的殺傷；另一方面，封閉抗體與胚胎細胞上的抗原結合，從而阻斷了母體的淋巴細胞到胚胎細胞的通路?，F代免疫學(xué)認為，在器官移植中，供受雙方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大，那么，母體就不能識別胚胎抗原，就不能產(chǎn)生封閉抗體，胚胎得不到封閉抗體的保護而遭排斥，即產(chǎn)生病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)等。Kishore等［20］在對數百例習慣性流產(chǎn)患者的研究中證實(shí)，夫婦共享HLA-A、HLA-DR的比例顯著(zhù)增高，而其抗胚胎抗原的封閉抗體顯著(zhù)下降。
　　HLA-G是一種新發(fā)現的非經(jīng)典HLA-Ⅰ類(lèi)抗原，它在母胎界面上的獨特分布引人矚目。它位于HLA遠端300 bp以?xún)?，并且與HLA-Ⅰa類(lèi)抗原有較高的同源性。HLA-G于1987年被克?。?1］，1990年發(fā)現它在絨毛遠端的細胞滋養層特異表達［22］。它屬于非經(jīng)典的HLA-Ⅰb分子。與經(jīng)典的HLA-Ⅰa的不同之處主要是：(1)HLA-G為單態(tài)性，1995年WHO組織的HLA命名大會(huì )報道，HLA-G只有G*01011、G*01012、G*0102、G*0103 4個(gè)等位基因［1］。(2)HLA-G分子結構上，分子胞內段很短，并且，由于其mRNA的選擇性剪切，產(chǎn)生不同的分子異構體為HLA-G1、G2、G3、G4、G5。(3)HLA-G選擇性地在胎盤(pán)表達，而HLA-Ⅰa及HLA-Ⅱ分子不在胎盤(pán)表達［23］。因此，有人認為，HLA-G的表達可以保護胚胎免受母體淋巴細胞的攻擊。體外混合淋巴細胞培養表明，胚胎滋養層細胞不能刺激母體蛻膜NK細胞的增殖。有假說(shuō)認為，HLA-G能與母體蛻膜NK細胞的抑制性受體結合，并傳入抑制性信號，從而抑制了母體蛻膜NK細胞的活性，造成母體對胚胎抗原的免疫耐受；而胎盤(pán)HLA-G表達的下降會(huì )造成病理性妊娠。Colbern等［24］的實(shí)驗證實(shí)，在子癇前期患者中，胎兒終期胎盤(pán)HLA-G表達降低。
　　目前，有關(guān)HLA-G與病理性妊娠相關(guān)性的研究還剛開(kāi)始，值得探討的問(wèn)題還有許多，那些與習慣性流產(chǎn)、原因不明的不孕癥，妊高征相關(guān)聯(lián)的HLA單倍體中，是否帶有特異的HLA-G等位基因，單態(tài)性的HLA-G表達的偏離以及母胎HLA-G的相容性是否會(huì )影響著(zhù)床(導致不孕癥及妊高征)或者胚胎的生長(cháng)(導致早產(chǎn)及低體重兒出生)，可見(jiàn)，就HLA與病理性妊娠相關(guān)性的研究還應繼續深入下去，這將對探討病理性妊娠的病因及預防提供理論依據。

閱讀：  2016-05-03 10:48:44