非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外長(cháng)期大量飲酒和其他明確的損肝因素所致的,以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床綜合征。

包括單純性脂肪肝(NAFL)及其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化,胰島素抵抗(IR)和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。NAFL數年甚至數十年未進(jìn)

展,被認為是良性病變,而NASH則可發(fā)展成為肝硬化、甚至肝癌。NAFL與NASH早期臨床表現相似,肝活檢成為鑒別兩者金標準,但因肝活檢的侵

入性、可能發(fā)生并發(fā)癥、患者依從性差、在臨床實(shí)際工作中運用較困難等原因,使研究者不斷尋找非侵入性鑒別診斷的方法。越來(lái)越多研究發(fā)現肝細胞凋亡在NASH的發(fā)展過(guò)程中具有重要作用,細胞角蛋白18(CK-18)作為肝細胞死亡產(chǎn)物在非侵入性鑒別診斷NAFL和NASH中具有新的研究?jì)r(jià)值,現

就CK-18關(guān)于這方面的研究綜述如下。

1 現有的NAFLD非侵入性診斷方法

1.1 非侵入性診斷方法的含義

NAFLD的非侵入性診斷方法是相對于肝臟穿刺下進(jìn)行的病理學(xué)診斷方法而言的,其操作較肝臟穿刺簡(jiǎn)便,患者痛苦小。目前臨床常用的NAFLD的非侵入性診斷方法包括臨床的癥狀、體征、血液學(xué)檢查、醫學(xué)影像學(xué)檢測的結合。除去大量飲酒和病毒感染等明確的肝損病因,NAFLD臨床表現比較隱匿,有些患者表現為沒(méi)有任何癥狀,有些僅表現為疲乏、肝區隱痛、消化不良的非特異性癥狀。NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟的表現,因此臨床上多伴有肥胖、2型糖尿病或糖耐量受損、血脂異常、高血壓等代謝綜合征組成部分中的一個(gè)或幾個(gè),這些伴隨疾病對NAFLD的診斷均具有協(xié)助作用。

1.2 常用的非侵入性診斷方法

1.2.1 血液學(xué)檢查 當NAFLD導致肝臟細胞破壞后,生化上常常表現肝酶學(xué)的異常:丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸轉氨酶(AST)、C谷氨酰轉移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)等升高,主要以ALT為主,并且NASH比NAFL升高的水平更明顯,但研究也發(fā)現有些NASH患者,即使在肝臟穿刺證實(shí)有非常嚴重的NASH,肝酶水平也很少超過(guò)正常上限5倍以上[1],甚至約2/3的NASH在任意時(shí)候抽查的ALT值均在正常范圍波動(dòng),有研究發(fā)現不少病例整個(gè)NAFLD病程中ALT都處在正常范圍[2]。據統計,ALT的升高對NASH的非侵入性診斷的準確率僅有40%左右,兒童中只有23%的ALT異常是NAFLD的預測指標[3]。凝血酶原時(shí)間(PT)延長(cháng)、AST/ALT、A/G比值倒置等這些變化僅出現在NAFLD發(fā)展至肝纖維化末期或肝硬化期,因此,其N(xiāo)AFL與NASH鑒別的非侵入性診斷價(jià)值準確性仍較小,實(shí)驗室研究中對腫瘤壞死因子(TNF-A)、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、脂聯(lián)素、視黃醇結合蛋白-4(RBP-4)的研究較多,發(fā)現TNF-A、hs-CRP、瘦素等在NASH中的升高水平與肝臟病理變化并不完全一致,IL-6特異性也不高。脂聯(lián)素具有改善IR、抗炎、改善纖維化的作用,但其利用價(jià)值也正在研究中。另外,最近研究發(fā)現,高水平的RBP-4與NFALD的輕度炎癥、輕度纖維化密切相關(guān),血清中的RBP-4升高可以降低肝臟疾病的嚴重程度[4],但Cengiz等[5]的研究卻并沒(méi)有與其取得一致。以上非侵入性診斷標志物均不能全面有效地對NSAH進(jìn)行評估和分級,許多研究都尚處于實(shí)驗室研究的初級階段。

1.2.2 影像學(xué)檢查 腹部超聲檢查(US)對NAFLD的非侵入性診斷具有快捷方便的優(yōu)勢,能判斷肝臟脂肪浸潤的分布類(lèi)型,提示是否存在顯性肝硬化,能較準確地發(fā)現中度至重度以上的脂肪#279#國際消化病雜志 2010年10月 第30卷 第5期 Int J Dig Dis, October25,2010, Vol.30, No.5肝,其陽(yáng)性預測值達到80%~100%[6],但是US對脂肪浸潤面積<33%的病變敏感性大大降低,不能對肝臟病變程度進(jìn)行量化,更不能對NAFL及NASH進(jìn)行鑒別等。再次,腹部超聲的檢測分級有可能受到檢測者主觀(guān)判斷及臨床工作經(jīng)驗因素、肥胖患者腹壁脂肪過(guò)厚等因素的影響。CT和MRI對肝臟脂肪變性均具有較高的敏感性,但存在費用較貴,對人體有一定的輻射性等原因,使其臨床廣泛應用受到限制[7]。目前,瞬時(shí)彈性成像(Trans-ient elastography,TE或者FibroScan)技術(shù)已運用到肝臟纖維化的非侵入性診斷研究中,其原理為通過(guò)超聲波對組織彈性度檢測以達到判斷肝臟是否存在纖維化的目的,但大多數研究基于病毒性肝病[8]。最近,日本一項研究表明在非病毒性肝病的纖維化診斷中,TE也是一種具有較高利用價(jià)值的早期肝纖維化診斷和預測工具,其中NAFLD[9]。未來(lái)關(guān)于NAFLD的影像學(xué)發(fā)展方向不僅是在提高對NAFLD的診斷敏感性上,而且要在對NAFL、NASH的鑒別,NASH早期纖維化的發(fā)現上。

1.2.3 肝臟的纖維化預測評分系統 在NASH的病程進(jìn)展中纖維化是疾病發(fā)展至中后期的一個(gè)分水嶺,一旦纖維化大量產(chǎn)生、肝臟代償能力降低,疾病易進(jìn)展至肝硬化失代償、甚至肝癌。目前對NASH纖維化非侵入性判斷大多集中在聯(lián)合各體征、血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查綜合評分來(lái)進(jìn)行。Ratziu等[10]的BAAT評分總分在0~1分時(shí)對纖維化的陰性預測值達100%,最高分為4分時(shí),其發(fā)現間質(zhì)纖維化的敏感性是14%,特異性為100%。EFL評分(基于?型膠原蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、透明質(zhì)酸所制定)可對不同病因的晚期纖維化有預測作用,且可能區分不同階段纖維化[11]。T(Fibro Test)評分最先應用于HCV患者中,其結合五項生物標志物(巨球蛋白-A2、載脂蛋白-A1、結合球蛋白、總膽紅素和GGT檢測值)對HCV的纖維化評分準確性的AUC達到0.86(95%CI:0.77~0.91)[12]。研究發(fā)現FT評分的準確性與肝臟病因無(wú)關(guān),影響其準確性的主要是Gilbert綜合征、溶血和急性炎癥[13]。上述評分系統與病理診斷的進(jìn)展期、晚期纖維化一致性均較高。但是目前仍缺少一種非侵入性評分使NASH早期纖維化從NAFL患者中鑒別出來(lái),從而進(jìn)行早期干預治療。

閱讀：  2016-04-25 14:09:40