人體產(chǎn)生的已知的干擾素共有13種(小鼠中有14種)分為三大家族：I型，II型，III型。I型干擾素以IFN-α與IFN-β為主由先天性免疫細胞分泌;II型干擾素即IFN-γ，主要由活化后的T細胞分泌產(chǎn)生;III型干擾素為幾種IFN-λ，其已知的分布與功能都比較有限。

I型干擾素的產(chǎn)生：I型干擾素是參與抗病毒免疫的重要效應分子。它的產(chǎn)生主要由先天性免疫細胞(主要是巨噬細胞)表面或內部受體(Toll like receptor，NOD like receptor，RIG-I receptor，cGAS等)接觸到病毒特異性的抗原物質(zhì)(DNA,RNA)，然后通過(guò)胞內的信號分子傳遞(MAVS，STING，TBK，IKK等)，最終激活轉錄因子IRF3/7從而啟動(dòng)I型干擾素基因的表達。

I型干擾素的信號傳遞：I型干擾素是分泌型蛋白，它們的受體是一類(lèi)位于細胞膜上的異源二聚體(由IFNR1與IFNR2兩個(gè)亞基組成)。配體受體的結合后會(huì )激活下游的蛋白激酶JAK1與TYK2，激酶活化后會(huì )激活胞漿內的轉錄因子STAT1與STAT2，倆者聚合進(jìn)入細胞核內協(xié)助IRF9轉錄下游的一些效應基因。

I型干擾素的抗病毒免疫保護效應：1、體外研究普遍證明，IFN通過(guò)促進(jìn)下游一些ISG(IFN stimulated gene)的表達，從而達到一致病毒復制的能力。這些基因包括MX1，PKR，OAS，IFITM，APOBEC1，TRIM等。2、同樣，體內試驗也證明：當小鼠缺失IFNR1/2時(shí)，對皰疹病毒，生里基森林病毒，豆苗病毒，腦膜炎病毒等感染失去抵抗能力。以最受關(guān)注的免疫缺陷病毒為例：通過(guò)對恒河猴進(jìn)行SIV感染(相當于HIV)，發(fā)現在阻斷IFN信號通路后，病毒庫容積增大，CD4+T細胞加速減少，加速了艾滋病的感染效率。如果此時(shí)向恒河猴體內注射重組I型干擾素則會(huì )提高抗病毒基因的表達并抑制病毒的系統性感染。然而，持續的給藥則會(huì )使宿主"脫敏"，抗病毒基因的表達量隨之下降，艾滋病隨即繼續加速惡化。說(shuō)明I型干擾素的表達時(shí)間與劑量是十分關(guān)鍵的。3、一些研究發(fā)現I型干擾素能夠促進(jìn)樹(shù)突狀細胞的活化，提高細胞表面MHC-II與輔助刺激因子CD80，CD86的表達，從而增強其抗原呈遞的能力。另外，一些研究認為I型干擾素可以直接作用于CD4+與CD8+T細胞以及B細胞，提高它們的活化水平。

I型干擾素的負面效應：然而，最近的一些研究發(fā)現I型干擾素可能會(huì )導致病毒感染中的免疫抑制以及炎癥反應，從而使疾病發(fā)生惡化。在SIV感染猿猴的模型中，研究發(fā)現強烈的I型干擾素反應在病情惡化的動(dòng)物體內比較常見(jiàn)，而病情穩定的動(dòng)物體內I型干擾素的表達量相對較低。進(jìn)一步研究發(fā)現，I型干擾素會(huì )引起細胞表達TRAIL(一類(lèi)細胞凋亡受體)，從而引起細胞的死亡。免疫細胞的死亡則會(huì )促進(jìn)病毒的復制與感染。另外，在急性感染中，I型干擾素的過(guò)量表達會(huì )引起細胞的凋亡與組織的損傷，觸發(fā)炎癥反應，從而使疾病發(fā)生惡化。

此外，I型干擾素在抗細菌及抗真菌感染中也有一些正面與負面的效應，因為不太重要，所以不再贅述。

綜上，我們了解了I型干擾素的產(chǎn)生機制與作用機制，以及其在抗病毒免疫過(guò)程中的主要作用于負面影響。希望這些信息能夠幫助我們開(kāi)發(fā)抗病毒感染的I型干擾素藥物。

閱讀：  2016-04-21 15:43:46