抗擊白血病的一種新方法

當一個(gè)基因發(fā)生突變并使一種酶變得極度活躍時(shí)，會(huì )發(fā)展為慢性骨髓性白血病，從而導致骨髓中的造血干細胞迅速成長(cháng)為異常細胞。這種酶——Abl激酶，是激酶家族的一員，充當我們細胞中許多功能的一個(gè)開(kāi)關(guān)。在慢性骨髓性白血病中，可以用結合該酶特定部位的藥物，靶定極度活躍的Abl激酶并阻斷它，旨在最終殺死快速增長(cháng)的癌細胞。然而，治療往往受限于一個(gè)事實(shí)，那就是，癌細胞可以使自己適應并產(chǎn)生耐藥性。Abl激酶可以“打開(kāi)"某些參與許多細胞功能（包括細胞生長(cháng)）的分子。在慢性骨髓性白血病中，包含Abl激酶編碼基因的染色體，與另一條染色體互換，導致被稱(chēng)為“費城染色體"的現象。當這個(gè)突變發(fā)生在骨髓的血液干細胞中時(shí)，Abl激酶會(huì )與另一種蛋白質(zhì)融合，變成一種解除管制的、活躍的酶。這致使大量造血干細胞發(fā)育成為異常類(lèi)型的白血細胞，從而產(chǎn)生慢性粒細胞白血病。為了治療這種類(lèi)型的白血病，我們研究組使用的藥物能夠特異結合并阻斷Abi激酶的一個(gè)部位（稱(chēng)為活性部位）。顧名思義，這是結合分子并打開(kāi)它們的酶部位。因此，用藥物阻斷活性部位，可停止費城突變所致的Abi激酶極度活躍，減緩甚至消除異常的癌血細胞生成。問(wèn)題是，靶定Abi激酶的活性部位，往往會(huì )導致癌細胞適應并產(chǎn)生耐藥性，使它們更加難以殺死。目前，我公司相關(guān)專(zhuān)家帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組，發(fā)現了一種新的方法，可間接阻斷Abi激酶的活性?？梢韵到y地使Abi激酶發(fā)生很小的策略性突變，這使得它的三維結構發(fā)生改變。然后，他們檢測了該酶的每種突變版本，以探討它的功能是否會(huì )發(fā)生改變。研究小組基于以前的研究——表明Abl激酶可由自身另一部分（稱(chēng)為SH2區域）間接控制，這個(gè)區域靠近活性部位。通常情況下，SH2區域通過(guò)打開(kāi)和關(guān)閉活性部位來(lái)調控它。但是在費城突變的情況下，調控喪失。有關(guān)專(zhuān)家發(fā)現，當費城突變發(fā)生作用時(shí)，SH2區域實(shí)際上“夾住"打開(kāi)Abi激酶的活性部位，迫使其進(jìn)入超速。